伐度司他 Vadadustat Vafseo

　　【Vafseo适应症】

　　Vafseo适用于治疗接受透析至少三个月的成年人因慢性肾病(CKD)引起的贫血。

　　使用限制：

　　①尚未证明Vafseo可改善生活质量、疲劳或患者健康。

　　②Vafseo不适用于在需要立即纠正贫血的患者中作为红细胞输注的替代品。

　　③Vafseo不适用于在因慢性肾病而未进行透析的贫血患者中。

　　【Vafseo推荐剂量和给药方法】

　　1、 贫血、铁储备和肝脏检查的治疗前和治疗中评估

　　1)贫血和铁储备的评估：在开始使用Vafseo前，测量基线血红蛋白(Hb)，纠正并排除贫血的其他原因(如维生素缺乏、代谢或慢性炎症状况、出血)。在治疗前和治疗期间评估所有患者的铁状态。当血清铁蛋白低于100微克/升或血清转铁蛋白饱和度低于20%时，给予补充铁治疗。大多数慢性肾病患者在治疗过程中需要补充铁。

　　2)肝脏测试：在开始Vafseo前和开始后的前6个月内每月测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素，然后根据临床指征进行监测。如果持续的谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高超过正常值上限(ULN)的3倍，或者如果谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高超过ULN的3倍并伴有胆红素升高超过ULN的2倍，请停用Vafseo。

　　2、 重要的剂量信息

　　个体化给药并使用足以减少红细胞输注需求的最低剂量Vafseo。不要将血红蛋白水平高于11 g/dL作为目标。Vafseo可以与或不与食物一起服用。Vafseo应整片吞服，不应切割、压碎或咀嚼。Vafseo的给药与透析的时间和类型无关。如果错过了一剂Vafseo，应尽快服用，除非是在下一剂的同一天。在这种情况下，应跳过错过的剂量，并在通常的时间服用下一剂。不应服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。

　　3、 Vafseo的推荐起始剂量

　　未接受ESA治疗的成人的推荐起始剂量为每日一次口服300mg。成人从ESA转换为Vafseo时，建议起始剂量为300mg，每日口服一次。考虑到使用Vafseo后Hb逐渐升高，如果Hb值降至9 g/dL以下或Hb反应不可接受，可考虑在过渡阶段进行红细胞(RBC)输注或ESA治疗。接受红细胞输注的患者应在输注期间继续接受Vafseo治疗。接受临时ESA抢救治疗的患者应暂停Vafseo治疗，当Hb水平大于或等于10 g/dL时，可恢复Vafseo治疗。根据用于救援的ESA，Vafseo治疗的暂停时间应延长至：

　　最后一剂依泊汀后2天;

　　最后一剂达贝泊汀α后7天;

　　最后一剂甲氧基聚乙二醇-依泊汀β后14天。

　　ESA抢救后，Vafseo应恢复前一剂量或比前一剂量大150mg的剂量，随后根据本节下文给出的剂量滴定指南进行滴定。

　　【Vafseo在特殊人群中使用】

　　1、 妊娠

　　Vafseo的现有数据不足以确定药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母胎结局的风险。CKD对母亲和胎儿都有风险。在器官形成期对怀孕大鼠和兔子口服Vadadustat与导致母体毒性的剂量下胎儿体重减轻有关。在大鼠和兔子研究中，vadadustat没有致畸作用。

　　2、 哺乳期

　　没有关于母乳中是否含有vadadustat、vadadustat对母乳喂养儿童的影响或对泌乳量的影响的数据。Vadadustat存在于哺乳期大鼠的乳汁中。当一种药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能存在于人乳中。鉴于在接受Vafseo治疗的成人中观察到的严重不良反应(如血栓性血管事件)，建议患者在接受Vafseo治疗期间以及最后一次给药后2天内不要进行母乳喂养。

　　3、 儿科用药

　　Vafseo在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

　　4、 老年人使用

　　未观察到65岁患者与老年和年轻成年患者在安全性或有效性方面的总体差异。

　　5、 肝功能损害

　　肝硬化或活动性急性肝病患者不建议使用Vafseo。

　　6、 药物滥用和依赖

　　Vafseo含有vadadustat，这不是一种受管制物质。药物滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性使用药物，即使只使用一次。运动员滥用Vafseo可能会影响红细胞生成。没有关于人类滥用Vafseo的数据。Vadadustat及其代谢物既不会选择性渗透中枢神经系统，也不会对动物产生与中枢神经系统活动一致的行为影响。健康人滥用增加红细胞生成的药物(如Vafseo)可能导致红细胞增多症，这可能与危及生命的心血管并发症(如中风、心肌梗死和血栓栓塞)有关。

　　【Vafseo禁忌症】

　　Vafseo禁用于以下患者：

　　已知对Vafseo或其任何成分过敏的患者。

　　患有未控制的高血压。

　　【Vafseo作用机制】

　　Vadadustat是HIF-脯氨酰-4-羟化酶(PH)1、PH2和PH3的可逆抑制剂(IC50在nM范围内)。这种活性导致HIF-1α和HIF-2α转录因子的稳定和核积累，并增加红细胞生成素(EPO)的产生。

　　【Vafseo不良反应】

　　以下临床显著不良反应在标签的其他部分描述：

　　死亡、心肌梗死、中风和静脉血栓栓塞以及血管通路血栓形成的风险增加

　　肝毒性

　　高血压

　　癫痫发作

　　胃肠糜烂

　　因慢性肾病而未进行透析的贫血患者出现严重不良反应

　　1、 贫血、铁储备和肝脏检查的治疗前和治疗中评估

　　1)贫血和铁储备的评估：在开始使用Vafseo前，测量基线血红蛋白(Hb)，纠正并排除贫血的其他原因(如维生素缺乏、代谢或慢性炎症状况、出血)。在治疗前和治疗期间评估所有患者的铁状态。当血清铁蛋白低于100微克/升或血清转铁蛋白饱和度低于20%时，给予补充铁治疗。大多数慢性肾病患者在治疗过程中需要补充铁。

　　2)肝脏测试：在开始Vafseo前和开始后的前6个月内每月测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素，然后根据临床指征进行监测。如果持续的谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高超过正常值上限(ULN)的3倍，或者如果谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高超过ULN的3倍并伴有胆红素升高超过ULN的2倍，请停用Vafseo。

　　2、 重要的剂量信息

　　个体化给药并使用足以减少红细胞输注需求的最低剂量Vafseo。不要将血红蛋白水平高于11 g/dL作为目标。Vafseo可以与或不与食物一起服用。Vafseo应整片吞服，不应切割、压碎或咀嚼。Vafseo的给药与透析的时间和类型无关。如果错过了一剂Vafseo，应尽快服用，除非是在下一剂的同一天。在这种情况下，应跳过错过的剂量，并在通常的时间服用下一剂。不应服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。

　　3、 Vafseo的推荐起始剂量

　　未接受ESA治疗的成人的推荐起始剂量为每日一次口服300mg。成人从ESA转换为Vafseo时，建议起始剂量为300mg，每日口服一次。考虑到使用Vafseo后Hb逐渐升高，如果Hb值降至9 g/dL以下或Hb反应不可接受，可考虑在过渡阶段进行红细胞(RBC)输注或ESA治疗。接受红细胞输注的患者应在输注期间继续接受Vafseo治疗。接受临时ESA抢救治疗的患者应暂停Vafseo治疗，当Hb水平大于或等于10 g/dL时，可恢复Vafseo治疗。根据用于救援的ESA，Vafseo治疗的暂停时间应延长至：

　　最后一剂依泊汀后2天;

　　最后一剂达贝泊汀α后7天;

　　最后一剂甲氧基聚乙二醇-依泊汀β后14天。

　　ESA抢救后，Vafseo应恢复前一剂量或比前一剂量大150mg的剂量，随后根据本节下文给出的剂量滴定指南进行滴定。

　　以下临床显著不良反应在标签的其他部分描述：

　　死亡、心肌梗死、中风和静脉血栓栓塞以及血管通路血栓形成的风险增加

　　肝毒性

　　高血压

　　癫痫发作

　　胃肠糜烂

　　因慢性肾病而未进行透析的贫血患者出现严重不良反应

　　一、 死亡、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞和血管通路血栓形成的风险增加

　　Vafseo增加了动脉和静脉血栓形成事件的风险，这些事件可能是致命的，包括心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞和血管通路血栓形成。患有心血管或脑血管疾病的患者发生这些事件的风险增加。开始使用Vafseo前3个月内有心肌梗死、脑血管事件或急性冠状动脉综合征病史的患者应避免使用。两周内血红蛋白上升速度超过1 g/dL可能会导致这些风险。预计血红蛋白水平超过11 g/dL会进一步增加死亡和动脉及静脉血栓事件的风险，就像ESAs一样，ESAs也会增加红细胞生成素水平。没有试验确定不会增加这些风险的血红蛋白目标水平、Vafseo剂量或给药策略。使用足以减少红细胞输注需求的最低剂量Vafseo。遵守剂量和血红蛋白监测建议对于避免过度红细胞生成非常重要。建议患者在出现心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞或血管通路血栓形成的迹象或症状时立即就医。如果出现这些情况，请立即进行评估和管理。

　　二、 肝毒性

　　Vafseo可能导致肝毒性。发病时间一般在治疗的前3个月内。在开始使用Vafseo前测量ALT、AST和胆红素，并在开始使用后的前6个月每月测量一次，然后根据临床指征进行监测。如果ALT或AST持续高于ULN的3倍，或者ALT或AST升高高于正常值上限(ULN)的3倍，同时胆红素升高高于ULN的2倍，请停用Vafseo。肝硬化或活动性急性肝病患者不建议使用Vafseo。

　　三、 高血压

　　Vafseo禁用于未控制的高血压患者。接受Vafseo治疗的患者中报告了高血压危象病例，包括高血压脑病和癫痫发作。定期监测血压，并根据需要调整或启动降压治疗。

　　四、 癫痫

　　接受Vafseo治疗的患者出现癫痫发作。开始使用Vafseo后，密切监测患者的先兆神经症状。建议患者就新发作的癫痫、先兆症状或癫痫发作频率的变化联系医生。

　　五、 胃肠糜烂

　　在接受Vafseo治疗的患者中，有3.4%(2.1/100 PY)报告了严重的胃肠道糜烂，包括胃肠道出血和需要红细胞输注。考虑这种风险，特别是在胃肠道糜烂风险增加的患者中，例如有胃肠道糜烂病史、消化性溃疡疾病、使用增加胃肠道糜烂风险的合并药物以及当前吸烟和饮酒者。告知患者胃和食管糜烂以及消化道出血的症状和体征，并在出现这些症状和体征时立即寻求医疗护理。

　　六、 慢性肾脏病所致贫血且未进行透析的患者出现严重不良反应

　　尚未确定Vafseo用于治疗未接受透析治疗的成人慢性肾病贫血的安全性，因此不建议在这种情况下使用Vafseo。在对未接受透析治疗的慢性肾病贫血成年人进行的大型临床试验中，与达贝泊汀α相比，使用Vafseo治疗的患者出现死亡、中风、心肌梗死、严重急性肾损伤、严重肝损伤和严重胃肠道糜烂的风险增加。

　　七、 恶性肿瘤

　　由于缺氧诱导因子(HIF)-1水平升高可能与对癌症生长的不利影响有关，因此尚未对Vafseo进行研究，也不建议将其用于活动性恶性肿瘤患者。在动物研究中没有观察到致癌性增加的证据。

　　Vafseo适用于治疗接受透析至少三个月的成年人因慢性肾病(CKD)引起的贫血。

　　1、 其他药物对Vafseo的影响

　　1)铁补充剂和磷酸盐结合剂：与口服铁补充剂、含铁产品或磷酸盐结合剂合用可减少vadadustat的暴露，这可能会降低Vafseo的有效性。当Vafseo与口服铁补充剂、含铁产品、含铁磷酸盐结合剂或不含铁磷酸盐结合剂一起使用时，应错开给药。铁补充剂：柠檬酸铁、硫酸亚铁、柠檬酸亚铁钠。含铁磷酸盐粘合剂：柠檬酸铁、羟基氧化铁。不含铁磷酸盐粘合剂：醋酸钙、碳酸司维拉姆。

　　2)有机阴离子转运蛋白OAT1/OAT3抑制剂：与OAT1/OAT3(有机阴离子转运蛋白)抑制剂合用可能会增加vadadustat的浓度，这可能会增加Vafseo不良反应的风险。密切监测Hb反应的过大或过快增加以及不良反应。OAT1抑制剂：丙磺舒、利福平。OAT3抑制剂：吉非罗齐、丙磺舒、特立氟胺。

　　2、 Vafseo对其他药物的影响

　　1)BCRP底物：Vadadustat可能会增加BCRP底物的暴露量，这可能会增加与BCRP底物相关的不良反应的风险。监控合用BCRP底物的不良反应迹象，并根据批准的产品标签减少底物剂量(如有必要)，如柳氮磺吡啶。

　　2)他汀类药物：合用时，Vadadustat可增加某些他汀类药物的最大浓度和AUC，监测可能的他汀类药物相关不良反应。辛伐他汀：辛伐他汀的起始剂量应为5毫克/天，最大日剂量不超过20mg。

　　瑞舒伐他汀的最大日剂量不超过5mg。

　　3)OAT3底物：Vadadustat可能会增加共同服用的OAT3底物的暴露量，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。监控共同服用的OAT3底物的不良反应迹象，并根据其批准的产品标签调整底物的剂量(如有必要)。例如：头孢克洛、头孢唑肟、法莫替丁、呋塞米、羧酸奥司他韦、青霉素G、西格列汀。