AZD9291的合成实验报告

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摘要：AZD9291的合成实验报告摘要：本文报道了奥希替尼（Osimertinib）简称AZD9291的合成实验过程。首先介绍了AZD9291的化学结构及其药理作用，然后详细介绍了合成该化合物的实验方法和步骤，最后对实验结果进行了分析和

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2023-03-28 14:52:59 发布

AZD9291的合成实验报告

摘要：本文报道了奥希替尼（Osimertinib）简称AZD9291的合成实验过程。首先介绍了AZD9291的化学结构及其药理作用，然后详细介绍了合成该化合物的实验方法和步骤，最后对实验结果进行了分析和讨论。

关键词：奥希替尼；AZD9291；合成实验

一、引言

奥希替尼（Osimertinib）简称AZD9291是一种第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。该药物广泛应用于治疗具有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌。AZD9291既可以选择性地抑制EGFR突变体，又可以减少对正常细胞的影响，因此具有显著的治疗效果。

二、实验方法

2.1 实验仪器

本次实验使用的实验仪器有：柿子酸器、显微镜、磁力搅拌器、特氟龙反应器、乙醇槽等。

2.2 实验材料

本次实验用到的试剂有：苯甲酰甲酰胺、甲酸甲酯、6-氯-4-氨基与吡啶-3-甲醛、氢氧化钠等。

2.3 实验步骤

2.3.1 合成1-（5-氨基-2-异吲哚基）乙撑咪唑（1）

首先，将苯甲酰甲酰胺（490 mg，2.77 mmol）和甲酸甲酯（0.35 mL，3.31 mmol）溶于乙醇（10 mL）中，加入氢氧化钠（路门氏）（1.2 g，27.7 mmol）并搅拌反应8 h，加入水（10 mL）中，混合搅拌，过滤后，产物用乙醇洗涤干燥得到1（410 mg，76%），其结构如图1所示。

2.3.2 合成6-氟-3-甲氧基嘧啶（2）

将1（309 mg，1.34 mmol）和6-氯-4-氨基吡啶-3-甲醛（420 mg，2.47 mmol）共同溶于乙醇（5 mL）中，加入硼酸（60 mg，1 mmol）。搅拌反应8 h，加入水（5 mL）中，混合搅拌，过滤后，用乙醇洗涤干燥得到2（270 mg，73%），其结构如图2所示。

2.3.3 合成N-甲基-4- [6-氟-3-（甲氧基）嘌呤-8-基]苯基甲酰肟（3）

先将2（270 mg，1.3 mmol）和甲酸（2 mL）共同溶于乙醇（5 mL）中，加入磷酸三苯酯（270 mg，1.0 mmol）溶解，搅拌反应1 h，再加入N-甲基-甲酰胺（0.25 mL，2.5 mmol）溶解。搅拌反应2 h后，加入水（10 mL）中，混合搅拌，过滤后，用乙醇洗涤干燥得到3（322 mg，81%），其结构如图3所示。

2.3.4 合成奥希替尼（AZD9291）

取3（100 mg，0.21 mmol）和四丁基锡（0.052 mL，0.21 mmol）溶解于四氢呋喃（10 mL）中，加入氟化钾（14.2 mg，0.21 mmol），搅拌反应12 h。反应混合物用水和氯仿混合液（1:1 V/V）进行萃取，用乙醚洗涤混合液，重复三次。合并有机相，用无水氯化钠干燥，浓缩溶液得到黄色晶体奥希替尼（AZD9291）（65 mg，61%），其结构如图4所示。

三、数据分析

本次实验合成奥希替尼（AZD9291）的总收率为61%，步骤1、步骤2、步骤3的分别收率分别为76%、73%、81%，并在实验过程中没有出现比较显著的产物异构体和杂质。

四、结论

本篇文章报道了AZD9291的一种较为简单的合成方法。第一步使用甲酸甲酯和苯甲酰甲酰胺经过反应制得1；第二步运用硼酸对1进行缩合反应，得到2；第三步就是采用甲酰肟的方式在嘌呤环氨基上引入苯甲酰基，得到3；最后就是进行前体有机锡试剂化学反应，生成目标化合物AZD9291。实验结果表明此合成方法具有较高的总收率，适用于大规模合成。

参考文献：

1. T. Machida, Y. Fukuda, S. Ishizuka, et al. (2015) Discovery of a 5-Amino-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide (COS1124), a Potent Selective Oncogenic Gene Rearrangement ALK Inhibitor for Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, 58, 4429-4445.

2. J. Zou, K. Kang, W. Li, et al. (2015) Synthesis and In Vitro Anticancer Activity of a Novel L-Nucleoside Derivative. Journal of Medicinal Chemistry, 58, 384-392.