吉四代 sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Vosevi

　　适应症

　　用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，无肝硬化或有代偿性肝硬化(Child-Pugh A)，且为：

　　1、基因型1、2、3、4、5或6感染，以前接受过含NS5A抑制剂的HCV治疗方案。

　　2、基因型1a或3感染，以前接受过含索非布韦、不含NS5A抑制剂的HCV治疗方案。

　　用法用量

　　推荐剂量：

　　口服，每次一片，与食物一起，每天一次，服用12周。

　　不良反应

　　1、如果有对吉四代过敏的迹象，请立即寻求医疗帮助：荨麻疹;呼吸困难;面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。

　　2、在极少数情况下，吉四代可能导致严重肝损伤。如果出现以下症状，请立即联系医生：

　　1)右上腹疼痛;

　　2)恶心、呕吐、食欲不振;

　　3)意识模糊、疲劳、头晕;

　　4)易瘀伤或出血，吐血;

　　5)腹泻，大便发黑或血便;

　　6)尿色暗;

　　7)皮肤或眼睛发黄。

　　3、如果同时服用心律药胺碘酮(amiodarone)：同时服用胺碘酮和吉四代会产生危险的心脏副作用。如果正在服用这些药，且出现以下症状，请立即联系医生：

　　1)心跳缓慢、胸痛、气短;

　　2)意识模糊、记忆问题;

　　3)虚弱，极度疲劳，头晕目眩。

　　4、其他还有：

　　1)头痛;

　　2)感到疲倦;

　　3)恶心，腹泻。

　　禁忌

　　禁止同时使用吉四代与利福平(rifampin)。

　　注意事项

　　1、同时感染HCV和HBV患者的乙肝病毒再激活风险

　　2、晚期肝病患者肝功能代偿不全/衰竭的风险

　　3、与胺碘酮联用时，出现严重症状性心动过缓

　　4、与P-gp诱导剂和/或中到强CYP诱导剂联合使用时，疗效降低的风险

　　贮藏

　　储存在30°C(86°F)以下。仅在原始容器中分发。

　　作用机制

　　吉四代是一种固定剂量的索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦联合用药，它们都是抗丙型肝炎病毒的DAA制剂。

　　索非布韦是HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂，这种RNA聚合酶是病毒复制所必需的。索非布韦是一种核苷酸前药，经过细胞内代谢形成具有药理活性的三磷酸尿苷类似物(GS-461203)，可通过NS5B聚合酶并入HCV的RNA中，起到链终止作用。

　　维帕他韦是HCV NS5A蛋白的抑制剂，该蛋白是病毒复制所必需的。细胞培养和交叉抗性试验中的抗性选择表明，维帕他韦的作用机制是以NS5A为靶点。

　　伏西瑞韦是NS3/4A蛋白酶的一种非共价、可逆抑制剂，这种蛋白酶是HCV编码的多聚蛋白的溶蛋白性裂解(成为NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白的成熟形式)所必需的，对病毒复制至关重要。

　　安全与疗效

　　POLARIS-1和POLARIS-4两个3期试验证实了吉四代的疗效。持续病毒学应答(SVR12)是两项试验的主要终点，定义为在停止治疗12周后HCV RNA低于量化下限。

　　POLARIS-1是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了在有DAA经验的受试者中，使用吉四代治疗12周，与使用安慰剂治疗12周的差别，这些受试者感染的HCV基因型为1、2、3、4、5或6，无肝硬化或有代偿性肝硬化，对含NS5A抑制剂疗法不敏感。

　　POLARIS-1试验中，吉四代组HCV基因型为1、2、3、4、5、6的SVR12达成率分别为：97%，100%，95%，91%，100%，100%，总达成率为96%。安慰剂组均未达到SVR12。

　　POLARIS-4是一项随机、非盲试验，评估了基因型1、2、3或4 HCV感染，无肝硬化或有代偿性肝硬化患者接受12周的吉四代治疗和12周的索非布韦/维帕他韦治疗的差别，这些受试者对含HCV DAA、不含NS5A抑制剂的疗法不敏感。

　　POLARIS-4的试验结果显示，在HCV基因型1a和3感染中，吉四代比索非布韦/维帕他韦实现更高的SVR12达成率;在HCV基因型1b和2感染中，两种疗法SVR12达成率类似;在HCV基因型4，5和6感染中，无对比数据。

　　推荐剂量：

　　口服，每次一片，与食物一起，每天一次，服用12周。

　　1、如果有对吉四代过敏的迹象，请立即寻求医疗帮助：荨麻疹;呼吸困难;面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。

　　2、在极少数情况下，吉四代可能导致严重肝损伤。如果出现以下症状，请立即联系医生：

　　1)右上腹疼痛;

　　2)恶心、呕吐、食欲不振;

　　3)意识模糊、疲劳、头晕;

　　4)易瘀伤或出血，吐血;

　　5)腹泻，大便发黑或血便;

　　6)尿色暗;

　　7)皮肤或眼睛发黄。

　　3、如果同时服用心律药胺碘酮(amiodarone)：同时服用胺碘酮和吉四代会产生危险的心脏副作用。如果正在服用这些药，且出现以下症状，请立即联系医生：

　　1)心跳缓慢、胸痛、气短;

　　2)意识模糊、记忆问题;

　　3)虚弱，极度疲劳，头晕目眩。

　　4、其他还有：

　　1)头痛;

　　2)感到疲倦;

　　3)恶心，腹泻。

　　1、同时感染HCV和HBV患者的乙肝病毒再激活风险

　　2、晚期肝病患者肝功能代偿不全/衰竭的风险

　　3、与胺碘酮联用时，出现严重症状性心动过缓

　　4、与P-gp诱导剂和/或中到强CYP诱导剂联合使用时，疗效降低的风险

　　用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，无肝硬化或有代偿性肝硬化(Child-Pugh A)，且为：

　　1、基因型1、2、3、4、5或6感染，以前接受过含NS5A抑制剂的HCV治疗方案。

　　2、基因型1a或3感染，以前接受过含索非布韦、不含NS5A抑制剂的HCV治疗方案。

　　P-gp和BCRP底物：Sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir;BS-331007(主要的sofosbuvir代谢产物)不是底物

　　OATP1B1和OATP1B3底物：Voxilaprevir

　　在体外，观察到velpatasvir被CYP2B6，CYP2C8和CYP3A4缓慢代谢和voxilaprevir被CYP1A2，CYP2C8和主要是CYP3A4代谢缓慢

　　药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8或CYP3A4的中度至强效诱导剂(例如，圣约翰草，卡马西平)可能会显着降低sofosbuvir，velpatasvir和/或voxilaprevir的血浆浓度，从而潜在疗效下降

　　经常监测相关实验室参数(例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]，糖尿病患者的血糖水平)或伴随药物(例如治疗指数较窄的细胞色素P450底物)的药物浓度(例如某些免疫抑制剂)为建议确保安全有效地使用;可能需要调整伴随药物的剂量

　　不建议与这些药物共同使用

　　(索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦，索磷维伏)可能影响其他药物

　　P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3抑制剂：Velpatasvir，voxilaprevir

　　OATP2B1抑制剂：Velpatasvir

　　与作为这些转运蛋白底物的药物合用可能会改变此类药物的暴露

　　不建议将Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir与BCRP底物(例如甲氨蝶呤，米托蒽醌，伊马替尼，伊立替康，拉帕替尼，瑞舒伐他汀，柳氮磺吡啶，托泊替康)并用

　　酸还原剂

　　Velpatasvir的溶解度随着pH的增加而降低;可以增加胃酸pH值的药物会降低velpatasvir的浓度

　　分别将抗酸药和Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir给药4小时

　　H2受体拮抗剂可以与Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir同时给药或错开给药，剂量不得超过法莫替丁40 mg BID的剂量

　　奥美拉唑20 mg可以与sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir一起服用; 尚未研究与其他PPI一起使用

　　抗心律失常药

　　Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir会增加地高辛的血清水平;监督是否共同管理;可能需要调整剂量

　　胺碘酮与Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir并用可能导致严重的症状性心动过缓。不建议共同管理;如果需要共同给药，建议进行心脏监护

　　抗凝剂

　　Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir增加达比加群水平;达比加群剂量可能需要修改，尤其是与中度肾功能不全并存时

　　抗惊厥药

　　卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥和奥卡西平降低了sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir的水平;不建议共同管理

　　抗分枝杆菌

　　利福平显着降低索非布韦，维帕他韦和伏昔拉普韦的水平;禁忌

　　利福布汀和利福喷丁可降低sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir的水平;不建议共同管理

　　抗逆转录病毒药

　　Atazanavir或lopinavir会增加voxilaprevir的水平;不建议共同管理

　　Tipranavir / ritonavir会降低sofosbuvir和velpatasvir的水平;不建议共同管理;对voxilaprevir的作用尚不清楚

　　依法韦仑降低velpatasvir和voxilaprevir的水平;不建议共同管理

　　替诺福韦DF可通过sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir增加; 监测不良反应，尤其是肾毒性

　　草药

　　圣约翰草降低了sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir的血清浓度

　　不建议与圣约翰草同时服用

　　HMG-CoA还原酶抑制剂

　　Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir增加普伐他汀，瑞舒伐他汀，匹伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀和辛伐他汀的血清浓度

　　他汀类药物浓度升高可能会增加包括横纹肌溶解在内的肌病的风险

　　普伐他汀：普伐他汀可以与sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir一起服用，剂量不超过40毫克/天

　　匹伐他汀，瑞舒伐他汀：不建议共同给药

　　阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀：使用批准的最低他汀剂量;如果需要更高剂量，请根据风险/获益评估使用最低的他汀类药物剂量

　　免疫抑制剂

　　与环孢菌素合用会增加voxilaprevir的血浆浓度

　　不建议与环孢霉素共同给药