瑞格非尼Regorafenib的合成路线

董兴

高级医学编辑药学专业

摘要：瑞格非尼Regorafenib是一种口服的多靶点激酶抑制剂，适用于用过化疗和靶向治疗仍然进展的晚期结肠癌、胃癌和胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。瑞格非尼具有复杂的结构，因此，在药物研发过程中，其合成路线也是一个挑战。

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2023-06-10 09:56:49 发布

瑞格非尼Regorafenib是一种口服的多靶点激酶抑制剂，适用于用过化疗和靶向治疗仍然进展的晚期结肠癌、胃癌和胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。瑞格非尼具有复杂的结构，因此，在药物研发过程中，其合成路线也是一个挑战。

首先，瑞格非尼的合成路线开始于一种叫做2,3,4-三氢寡嗪的化合物。这种化合物首先和半乳糖单丙醚进行酰化反应，形成5-氯-2,3-二羟基苯甲酸的中间体。随后，这个中间体在一系列步骤中被氧化、脱羧和缩合，最终通过醛和酰胺互变反应，生成第一步合成的4-甲氧基-N-（4-{4-[（4-氟苯基）甲基]对氯苯氧基}苯基）-1H-吡唑酮。

第二步，将4-甲氧基-N-（4-{4-[（4-氟苯基）甲基]对氯苯氧基}苯基）-1H-吡唑酮进行氧化、缩合和再氧化，得到另一个中间体4-甲氧基-N-（4-{4-[（3R，5S）-5-（苯氧基）-3-烯丙基]苯基}-1H-吡唑-5-基）-2-氨基苯腈。该化合物随后与2-（甲基氨基）乙烯基-3-烷基-1H-吡唑-3-酮进行烟酰胺化反应，生成4-甲氧基-N-（4-{4-[(3R，5S)-5-(苯氧基)-3-烯丙基]苯基}-1H-吡唑-5-基）-2-[N-（2-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基]-1，3-苯二氮啉-5-甲酰氨基化合物。

接下来，该中间体在一系列化学反应后变成了瑞格非尼。其中包括将甲氧基替换成苯基并进行脱水反应，形成第三个中间体。该中间体经过还原、酯化和氨解反应，得到Regorafenib。

总的来说，瑞格非尼的合成路线比较复杂，需要多步化学反应。由于瑞格非尼关键中间体的不稳定性和活性，以及化学上的挑战，这个路线需要经过多年的实验和调整才能成功。然而，这个路线的建立对于瑞格非尼的制造和生产至关重要，为晚期癌症患者提供了新的治疗选择。