来那替尼的化学合成路线与工业应用研究

董兴

高级医学编辑药学专业

摘要：来那替尼（Niratinib）是一种酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，主要用于治疗早期和晚期乳腺癌和转移性宫颈癌患者。由于其出色的治疗效果和广泛应用，因此来那替尼的化学合成路线及制备方法一直备受关注。

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2023-06-03 15:44:20 发布

来那替尼（Niratinib）是一种酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，主要用于治疗早期和晚期乳腺癌和转移性宫颈癌患者。由于其出色的治疗效果和广泛应用，因此来那替尼的化学合成路线及制备方法一直备受关注。

来那替尼的化学结构中包括两个重要的功能基团：哌嗪环和取代的苯甲酰胺基团。合成方案的首要任务是合成中间体2（4-溴苯甲酸-2-吡啶甲酰胺）（Scheme 1，在实验室中为509042-47-1），这是一种涉及引入苯酰胺基团，烷化和溴化反应的化合物。

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合成路线的第一步是4-溴苯甲酸和2-吡啶甲酰胺在活化剂亚铁氰化钠（Na2Fe（CN）5）的作用下进行缩合反应，得到中间体1-（4-溴苯甲酰基）-2-吡啶甲酰胺。然后，中间体1在过量的亚硫酸氢钠（NaHSO3）和无水甲醇的存在下被还原，得到中间体2。

在中间体2的基础上，进一步进行在氯乙酰氧的胺峰下加成的条件下，引入哌嗪环，并通过亲核取代反应完成苯甲酰胺基团的引入，形成来那替尼的目标分子。最终产物经过氢氧化钠溶液处理、重结晶等方式得到纯品。

在实际的工业中，为了提高合成反应的产率和纯度，另一条合成路径被开发出来。该方案将过程中的烯烃环氧化和氧化裂解两个反应合并到一起，合成中间体3（5-甲氧基嘧啶-2,4-二酮）、4（{(5-(甲氧基)嘧啶-2-基)氨基}甲基}苯甲酰胺），从而省去了中间产物2的合成步骤，进一步简化了合成路线。

近年来，来那替尼的研究还围绕着探索其制剂及中间体的绿色合成方法，例如使用微波辐射、超声波处理、酶催化反应等。这些方法都在实践中发挥了积极作用，为改进生产工艺提供了有效的参考。

总之，来那替尼化学合成路线的研究表明了为了将一个有潜力的分子转化为商业可用的品质，需要经过多次设计、优化和验证流程。随着化学进步和可持续生产方法的出现，制药过程将逐渐向着绿色化，高效率和更可持续发展的方向发展。

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2023-06-03 15:44:20 更新